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홈페이지비침습적 혈액 파괴
커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 806(2023) 이 기사 인용
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마모셋원숭이(Callithrix jacchus)는 작은 크기, 취급 용이성, 빠른 번식, 구대륙 영장류와 공유하는 기능적, 구조적 뇌 특성으로 인해 신경과학에서 두각을 나타내고 있는 종입니다. 마모셋의 인간 뇌 질환 모델링에 대한 관심이 증가함에 따라 마모셋 뇌에 치료제 또는 신경성 제제를 비침습적으로 전달하는 방법을 이해하는 것이 전임상적으로 매우 중요합니다. 인간을 포함한 다른 종에서는 정맥 주사된 미세 기포의 도움을 받는 경두개 집중 초음파(tFUS)가 혈액 뇌 장벽(BBB)을 파괴하는 일시적이고 신뢰할 수 있으며 안전한 방법임이 입증되어 치료제의 초점 통과를 허용합니다. 그렇지 않으면 BBB의 긴밀한 내피 접합을 쉽게 통과하지 못합니다. 여기서 해결해야 할 중요한 격차는 tFUS를 사용하여 마모셋에서 BBB를 안정적이고 안전하게 중단하기 위한 매개변수를 문서화하는 것입니다. 마모셋 뇌 지도책과 마모셋 특이적 정위 타겟팅 시스템의 사용을 통합함으로써 우리는 9마리 마모셋에서 일련의 체계적인 경두개 초음파 처리 실험을 수행합니다. 우리는 중심 주파수, 음압, 파열 기간 및 지속 시간의 효과를 입증하고, 최소 미세 기포 용량을 설정하고, 미세 기포 제거 시간을 추정하고, BBB가 통과할 수 있도록 열려 있는 지속 시간을 추정합니다. 성공적인 BBB 파괴는 MRI 기반 조영제를 사용하여 생체 내에서 보고되었으며, 생체 외에서 평가된 에반스 블루 염색도 보고되었습니다. 조직학(헤마톡실린 및 에오신 염색) 및 면역조직화학은 BBB가 이러한 실험에서 파생된 매개변수를 사용하여 안전하고 안정적으로 열 수 있음을 나타냅니다. 여기에 제시된 일련의 실험은 치료제 또는 신경성 제제의 비침습적 전달의 기초가 될 수 있는 일반적인 마모셋 원숭이의 tFUS를 사용하여 BBB를 안전하고 재현 가능하며 초점적으로 교란시키는 방법을 확립합니다.
이 원고의 초점은 신경과학에서 점점 주목을 받고 있는 종인 마모셋 원숭이(Callithrix jacchus)의 혈액뇌장벽(BBB)을 안전하게 파괴하기 위한 매개변수를 설정하는 것입니다. BBB는 ~400Da 무게의 분자가 유입되는 것을 방지하는 모세혈관 내피로 구성된 뇌 실질에 대한 분자의 투과성을 조절합니다1. 다른 전임상 모델링 종(예: 쥐, 생쥐, 원숭이, 토끼, 돼지)에서 경두개 집중 초음파(tFUS)는 침습적 뇌내 주사를 우회하고 BBB2,3,4를 일시적으로 방해하여 약물 전달을 허용하는 신뢰할 수 있는 수단이 되었습니다. 5,6,7,8,9. 마모셋 모델에서 BBB를 비침습적이고 국부적으로 파괴하기 위해 tFUS를 적용하는 것의 가치는 잠재적으로 엄청납니다. 예를 들어 마모셋의 짧은 산간 간격과 상대적으로 짧은 수명을 활용하여 tFUS는 신경 조절의 종적이고 비침습적인 방법으로 사용될 수 있습니다. 수명 전반에 걸쳐 질병 모델에 대한 신경 추적11,12 또는 초점 약물 전달13이 가능합니다. 설치류14,15,16,17보다 인간과 더 유사한 lissencephalic 피질과 피질 구조를 갖춘 마모셋은 tFUS에 이상적이며 다른 영장류 종의 고도로 접힌 뇌와 비교할 때 피질 전체에 걸쳐 단순화된 타겟팅이 가능합니다.
여기서 해결된 중요한 격차는 마이크로버블 캐비테이션의 도움을 받는 tFUS를 사용하여 마모셋에서 BBB를 안정적이고 비침습적으로 여는 능력을 문서화하는 것입니다. 마이크로버블은 초음파 자극 직전에 체계적으로 주입할 수 있는 미세한(~1~10μm) 가스 충전 미셀입니다. 낮은 음압에서 미세 기포는 진동하고(안정적인 공동화) 충분한 압력에 노출되면 붕괴될 수 있으며(관성 공동화) 약물 전달을 강화할 수 있는 내피를 통해 강력한 액체 제트를 방출합니다18,19,20. 초음파 매개 미세 기포 공동화의 결과로 BBB를 통과하는 것으로 밝혀진 수많은 신경 조절제 또는 치료제를 사용하여 마모셋에서 BBB를 여는 매개 변수를 이해하는 것은 필연적으로 수많은 신경 과학적 응용으로 이어질 것입니다. 우리는 이 기술이 번역 마모셋 연구, 특히 신경 발달 응용 분야에서 폭넓게 응용될 것으로 기대하며, 어린 나이부터 비침습적으로 회로 기능 장애의 신경병리학적 출현을 추적하는 수단을 제공할 것입니다.